周瑜攻打曹仁之際，孫權親自率軍圍攻合肥，命張昭率軍攻九江當塗縣。計劃數路大軍齊發，使曹軍無法應對。

張昭一介儒生，本不擅長征戰，一個小小的當塗縣，怎麼都攻不下來。

孫權在合肥也是久攻不下，心下煩躁。聽說曹操親率大軍已至譙郡，孫權決定，趁曹操大軍到來之前，親自率輕騎衝擊敵軍陣營，爭取一鼓作氣拿下合肥。

長史張紘勸諫說：“現在麾下士氣旺盛，軍容整肅，哪裡用得到你做主公的前往衝擊敵陣。就算能斬將蹇旗，威震敵軍，那也是偏將的任務，不是你主將的任務。希望將軍你能抑制自己的勇武，而心內懷霸王之計。”

孫權聽了張紘的勸諫，便打消了親自突擊的念頭。

曹操派張喜率軍去合肥解圍，可是，過了好久還是沒到。城中將士支撐困難，援兵久而不至。揚州別駕蔣濟偷偷向揚州刺史獻計，對外宣稱已經接到張喜的密報，四萬鐵騎已經到了雩婁，馬上就到合肥了。

刺史派遣主簿出城前往雩婁方向迎接援軍。主簿出城後，派出三隊信使，假裝是張喜派來給合肥送信的。一隊衝進合肥城，另兩隊假裝失手被吳軍擒獲。

孫權看到得來的書信，信以爲真。權衡再三，覺得援軍到來之前，無法攻破合肥。於是，燒燬器械、營寨，退回江東。

自赤壁一戰失利，曹操異常佩服周瑜。便悄悄派遣一名有名的說客，九江蔣幹，前往勸降周瑜。

蔣幹本是口才出衆，在江淮地區無人能敵，且跟周瑜有同鄉之誼。

蔣幹脫去官服，穿上一身布衣，頭上裹著葛巾，自稱是經過江陵，前來探望老鄉。

周瑜聽說蔣幹來訪，親自出門迎接。對蔣幹說：“子翼遠來，不辭江湖之苦、舟車勞頓，難道是給曹操當說客的？”

一下被人家道明來意，蔣幹只覺得好尷尬。哪裡有地縫，給我鑽一鑽。

周瑜看到蔣幹尷尬的表情，也就確認了自己的猜測。便請蔣幹入營，帶著參觀自己的倉庫軍資，器械兵刃。

看完了物資倉庫，便大開宴席，請衆將作陪。觥籌交錯，你來我往，周瑜又趁機向蔣幹炫耀了自己的金銀珠寶、玉器古玩等等。

“子翼，大丈夫立於天地之間，遇到明主，既有君臣之義，又有骨肉親情（周瑜與孫策分別去了小喬和大喬，是爲連襟），主公對我言聽計從，我與主公福禍與共。縱使蘇秦、張儀復生，你覺得他們能說得動我嗎？”

蔣幹知道自己無法勸說周瑜，只是笑笑，也沒說話，低頭繼續飲酒。

回到許都，蔣幹向曹操彙報：“周郎雅量高致，不是用言語、官爵就能打動的。”

由於益州劉璋闇弱無能，周瑜、甘寧勸孫權西取巴蜀，北收漢中。孫權便派人去諮詢劉備，聲稱共同起兵，謀取巴蜀。

有人爲劉備分析：“不用理會東吳，他們想要取巴蜀，我們就跟他們一起去。就算打下了益州之地，難道他們能隔著荊州去治理益州嗎？最後益州還是得歸我們所有。”

荊州主簿殷觀進諫說：“如果我們派大軍和東吳一起去進攻益州，一旦前方還沒打下益州，後方水晶又被江東給偷了，那我們將進退兩難，大事去矣。我們現在表面上贊同他們去伐蜀，但是，說我們剛拿下郡縣，根基不穩，不能一起興兵。如此，東吳必不敢獨自去伐蜀，最後巴蜀之地還是歸我們所有。”

劉備採用殷觀的計策，給孫權回信：“我與劉璋同爲漢室宗親，應當共同匡扶漢室。現在劉璋雖然無能，得罪了大舅哥，但是，還請大舅哥大人有大量，寬宥了他。如果大舅哥執意要伐蜀，我劉備既不能幫你攻打同宗，又不能幫同宗攻打你，兩面爲難，只能披髮入山林，從此歸隱。”

孫權果然中計，不再說共同伐蜀的事情，劉備升殷觀爲荊州別家從事。

周瑜左等右等，就是不見孫權伐蜀的命令下達。心中納悶，說的好好的，怎麼就沒消息了呢？

周瑜親自去見孫權，對孫權說：“現在曹軍新敗，元氣還沒恢復，我們正應該趁他養傷的時候趕緊發展實力。希望將軍允許我和奮威將軍（孫堅的侄子孫瑜，當時爲奮威將軍，丹陽太守。）一起出兵，滅劉璋，收張魯。一旦成功，北與馬超結盟，我還軍襄陽，將軍出兵合肥，數路大軍齊發，天下大事一舉而定。”

孫權聽完周瑜陳述，允許伐蜀。周瑜立即回江陵準備，但是，還沒到江陵，半路上就病了。再加上之前中箭，受傷頗重，一直都沒能痊癒，現在竟然一病不起。

周瑜知道自己時日無多，臨終前給孫權上書：“人生數十年，長短都是命中註定，唯一的遺憾就是一生襟抱未曾開。現在天下紛擾，曹操在北方，依然強盛，劉備在臥榻之側，有養虎之患。願將軍能夠先凡事三思而行，先想到創業艱辛，再考慮享樂。現在邊境戰事不休，需要良將鎮守，魯肅智慧謀略都足以勝任，並且忠心耿耿，遇事謹慎，可以代替我。如果我的遺言能被採納，將死而無憾了。”

不久，周瑜病死巴丘。孫權任命魯肅爲奮武校尉，統率周瑜麾下四千餘衆。任命程普領南郡太守。

噩耗傳來，孫權爲之哀慟，對人說：“公瑾有王佐之才，現在忽然離去，我以後還能倚靠誰呢？”

孫權親自率人前往蕪湖迎接周瑜的靈柩，請人好好安葬。

周瑜有一個女兒，兩個兒子。孫權爲自己的長子孫登聘娶周瑜的女兒，又將自己的女兒嫁給周瑜的長子周循，任命周循爲騎都尉，選孫氏家族中的女子嫁給周瑜的次子周胤。

周瑜年輕的時候，與孫策友好，後來既是主從，又是連襟，太夫人讓孫權把周瑜當做兄長。等孫權做了江東之主，諸將都不怎麼在乎禮節，唯獨周瑜禮儀周到。

程普因爲自己年長，向來看不起年輕的周瑜，認爲嘴上沒毛，辦事不牢。好幾次程普都當年侮辱周瑜，但是周瑜始終不與計較。直到江陵大戰，周瑜帶傷指揮，鼓舞士氣，程普對周瑜徹底佩服。從此以後，經常對人說：“跟周郎交往，就像喝了美酒一樣，不知不覺便醉了。”

周瑜年輕時精通音律，長相俊美，江東有歌謠“曲有誤，周郎顧。”

唐朝李端作《聽箏》一詩，對此有描述：鳴箏金粟柱，素手玉房前。欲得周郎顧，時時誤拂弦