第521章 實驗方案設計

從未有任何一款藥物讓衛(wèi)康如此爲難。

“臨牀一期二期的試驗結(jié)果很完美，服用藥物後，人體內(nèi)抗氧化酶的含量都大大提高。”

“但研發(fā)新藥要有一個適應病癥，纔好對癥下藥，獲得有用的數(shù)據(jù)，通過審覈上市。”

“人體的抗氧化酶含量低，只是會讓人容易生病，本身卻並非一種確切的疾病，我得選擇一個適應癥，才能繼續(xù)後續(xù)的臨牀試驗。”

“否則的話，只能降低劑量，做成保健品了。”

衛(wèi)康想來想去，還是有些猶豫，不知該選擇哪一種病癥，來設計臨牀三期實驗方案，才能獲得臨牀上的成功。

因爲從既往案例來看，抗氧化劑的臨牀試驗，往往很難獲得具有統(tǒng)計學差異的結(jié)果。

雖然目前已有一些抗氧化劑在大衆(zhòng)保健和疾病預防方面取得了良好效果，但作爲治療藥物應用於臨牀的卻很少。

一款抗氧化劑若想要應用於臨牀，應滿足以下幾個要求：

首先，藥物需要遞送至指定的體內(nèi)區(qū)域。

其次，臨牀試驗中需要合理設置評價指標，才能進行統(tǒng)計學上的比較。

最後，還要建立新的方法，以闡明抗氧化劑的作用機制。

藥物遞送和評價指標倒不是難題，難的是闡明抗氧化作用對某種疾病的治療機制，並用臨牀數(shù)據(jù)證明它。

所以他必須深思熟慮，仔細挑選合適的病癥，設計臨牀試驗方案。

這款新藥從某種意義上來說，屬於一種內(nèi)源性抗氧化劑。

從動物實驗來看，在注射給藥後，小鼠和豬體內(nèi)的抗氧化酶含量都在短時間內(nèi)大大增加，對一些過氧化損傷有很好的治療效果。

在其中一組動物模型中，研究人員甚至還使用X射線，對實驗組動物造成了輻射損害，由於是電離輻射，在動物體內(nèi)產(chǎn)生了大量自由基損傷，引起了持續(xù)的病理性變化。

這是由於自由基具有不成對電子，會搶奪健康細胞的電子。

失去電子後，健康細胞裡的蛋白質(zhì)分子化學鍵破裂，容易促進一系列畸變，形成惡性循環(huán)，從而對細胞造成持續(xù)的損傷。

但在注射了抗氧化酶促進藥物後，抗氧化酶在體內(nèi)迅速合成，這些輻射導致的過氧化損傷得到了很好的恢復，與沒有服用任何藥物的對照組形成了鮮明對比。

不但動物實驗效果顯著，在臨牀一期和二期的試驗中，健康人服用一定劑量後，不但沒有檢出任何副作用，而且能夠檢測到體內(nèi)SOD含量的大大提升。

即便是一些體內(nèi)SOD水平較低的患者，在服用新藥進行治療後，SOD水平也恢復了正常。

這樣的實驗數(shù)據(jù)，足以證實藥物的安全性和有效性。

SOD全名超氧化物歧化酶，廣泛存在於人體內(nèi)，能夠清除超氧陰離子自由基，抑制自由基的氧化作用。

由於自由基的生物半衰期極短，很不穩(wěn)定，難以直接測定，生成又極爲普遍，而且人體自身有很強的抗氧化能力，所以SOD檢測是反應自由基水平最有效的手段。

臨牀上，它是反應人體內(nèi)自由基代謝狀態(tài)的重要指標之一，因此觀察SOD水平高低可以間接反映機體清除自由基的能力，以及人體的健康狀態(tài)。

正常人血清SOD參考範圍在110-215u/mL左右。

如果含量顯著降低，就說明自由基開始危害人體健康，嚴重的話會導致一系列腦部和心臟疾病，需要及時採取措施。

如果高出正常範圍，同樣意味著有急性病患發(fā)生，導致人體免疫應激，發(fā)生炎癥反應。

健康人體內(nèi)，自由基的形成和清除都處於一種動態(tài)平衡重，不論是過高還是過低，都不好。

目前人們對抗氧化酶（SOD）的臨牀應用興趣很高，已合成了重組Cu-SOD，Zn-SOD和Mn-SOD，但血漿半衰期都很短。

爲改善這一缺陷，科學家們設計了大量結(jié)構(gòu)修飾的SOD，如聚乙二醇化SOD，聚蔗糖化SOD，透明質(zhì)酸化SOD和白蛋白化SOD，以延長SOD的血漿半衰期。

它們已被用於治療缺血再灌注損傷或炎癥反應，但體內(nèi)試驗中這類藥物未表現(xiàn)出顯著性差異，也未見有關SOD對慢性炎癥或自身免疫性疾病有效的人體雙盲臨牀試驗的文獻報道，僅重組Cu-SOD和Zn-SOD注射劑對早產(chǎn)兒有效。

由此可見，想要找到一個跟抗氧化直接聯(lián)繫到一起，能夠藥到病除的疾病，還真有點難。

每個人都知道自由基能引起很多疾病，什麼癌癥，衰老，心臟病，糖尿病，等等。

各種研究也有充足的數(shù)據(jù)能夠證明這一結(jié)論。

但吃下去藥，把SOD水平提高，清除掉體內(nèi)多餘的自由基，就能馬上治好這些疾病嗎？

誰也沒有確鑿的臨牀證據(jù)。

實驗室裡證明有效是遠遠不夠的，還必須進行大規(guī)模臨牀試驗，獲得統(tǒng)計學上的顯著性差異，才能作爲一款成功的藥物上市。

所以衛(wèi)康必須謹慎選擇實驗目標，像糖尿病，冠心病，高血壓之類的慢性疾病，雖然是一個很好的病癥，但病因複雜，干擾因素太多，臨牀週期過長，往往還有動輒數(shù)年的隨訪時間，並非最佳的選擇。

理想的方案是選擇一個藥效明顯，快速出結(jié)果的病癥作爲實驗目標，獲得最重要的評價指標。

等到上市後，再在醫(yī)生的支持下，進行其他適應性病癥的治療。

這屬於先買短途票，再上車，然後補個長途票。

算是藥企在規(guī)則之內(nèi)的明面手段，非常合規(guī)，任誰也挑不出毛病來。

畢竟藥物的發(fā)現(xiàn)史上，就有許多這樣的例子。

比如上世紀初，科學家本來在研究抗瘧疾藥物，卻發(fā)現(xiàn)某款藥物有意料之外的鎮(zhèn)定效果，然後就直接給病人用了，驚喜地發(fā)現(xiàn)效果竟然出奇得好，病人吃了不哭也不鬧了。

接下來，異丙嗪的這款精神科的“青黴素”誕生了，拯救了無數(shù)精神病患者，使其免於前額葉切除術的悲慘命運。

按照衛(wèi)康的想法，如果直接選擇最難的方案，比如治療冠心病，得花上三五年，才獲得足夠的臨牀數(shù)據(jù)上市。

然後再跟其他立竿見影的降血脂類藥物一對比，效果很慢，治療時間很長，根本沒有競爭力。

歷史上就有這麼一個慘痛的案例。

上世紀70年代，普羅布考作爲FDA唯一認證的抗氧化藥物上市，主要用於治療動脈粥樣硬化導致的冠心病，屬於一種抗氧化降脂藥。

但由於同期他汀類藥物的興起，降血脂機制更清晰，藥效更明確，治療效果更好。

使醫(yī)學界對抗動脈硬化治療的焦點轉(zhuǎn)向這類藥物，普羅布考迅速失勢，銷售額大降，在專利到期後，由於利潤太低，從而向FDA提出了主動退市。

這就是一款沒有找準定位，發(fā)掘自己優(yōu)勢的藥物悲劇，作爲抗氧化藥物，選擇治療冠心病，在與降脂藥物的競爭中，敗下陣來，淪落到退市的結(jié)局。

衛(wèi)康可不想這樣的悲劇發(fā)生在自己的藥物身上。

連號稱可用於臨牀的最強氧化劑都已經(jīng)在心臟病的治療上遭遇了滑鐵盧，他自然不會頭鐵，選擇硬剛那幾個最難的慢性疾病。

他決定劍走偏鋒，從最簡單的做起，先上市再說。

爲了達成這一結(jié)果，理想的實驗目標，應該擁有最重要的指標——死亡率和特定疾病發(fā)生率。

也就是說如果不用藥的話，死亡率比較高。

但是用了藥，能極大降低死亡率。

這樣一對比，別說藥監(jiān)局的人了，就是路人也知道哪個藥好。

至於特定疾病發(fā)生率就更好理解了。

主要是指體內(nèi)自由基水平不同情況下，某特定疾病的發(fā)生機率。

只有滿足這兩個指標，才能對試驗數(shù)據(jù)進行評估，獲得有說服力的數(shù)據(jù)。

“決定了，就選擇這個病癥。”

衛(wèi)康終於下定了決心，做出了選擇。

“急性放射病，這個病還沒有非常對癥的藥物，患者死亡率非常高。”

“這個病的病因很明確，人體短時間內(nèi)接觸大量放射線照射引起的疾病，而放射損傷效應的主要機制就是自由基損傷，只要解決這個問題，患者自然會康復。”

“各種研究表示，分子的輻射分解是產(chǎn)生自由基的主要原因，自由基不僅在急性放射病的傷害過程中起著重要作用，而且在痊癒後的放射病期內(nèi)會繼續(xù)造成組織損傷。”

“活性氧的連鎖反應則會導致生物分子的氧化損傷，引發(fā)放射早期效應和纖維化等放射後效應。”

“因此阻斷活性氧的產(chǎn)生，同時清除已產(chǎn)生的活性氧，是防治放射損傷的有效策略。”

“以氧爲底物的SOD是生物體防禦氧化損傷的重要酶，也是放射損傷比較理想的防護劑。”

“SOD在上世紀70年代發(fā)現(xiàn)後，人們就發(fā)現(xiàn)它能夠保護生化系統(tǒng)免受超氧陰離子自由基毒害，並且在大範圍的生化系統(tǒng)內(nèi)都能減少輻射損傷。”

“我的新藥恰恰能夠在短時間內(nèi)增強人體內(nèi)的SOD（抗氧化酶），可以保護人體組織，使其免受輻射傷害，可以說非常對癥了。”

“只不過，得這個病的人並不多，湊夠參加臨牀三期的人數(shù)不容易，得再找一個備選病癥。”

衛(wèi)康目光在屏幕上緩緩移動，進行著挑選：“留給我的選擇不算多。”

“就這個吧，缺血-再灌注損傷病癥。”

“病情主要有三種，全身循環(huán)障礙後恢復血供，某一組織器官缺血後血流恢復，或者某一血管再通後造成再灌注損傷，無論哪種情況都會導致組織過度氧化損傷。”

“比如心臟驟停後的心腦肺復甦，會造成心肌缺血-再灌注損傷，還有動脈搭橋術，器官移植，斷肢再植等等，這些都會造成組織損傷，導致致死性疾病。”

“其實對組織造成損傷的主要因素，不是缺血本身，而是恢復血液供應後，過量的自由基攻擊這部分重新獲得血供的組織細胞，從而導致的傷害。”

“主要原因就是在缺血組織中，清除自由基的抗氧化酶SOD合成能力發(fā)生了障礙，只要能增強SOD的合成，就會對這樣的損傷有保護作用。”

“這也是一個非常對癥的疾病，很適合這個藥的臨牀。”

衛(wèi)康的思維繼續(xù)發(fā)散著，自由基產(chǎn)生的疾病很多，可謂是五花八門，什麼病都有。

雖然滿足要求的不算多，但也算是讓他大開眼界。

“除了這兩個疾病，抗氧化酶在人體解毒過程中也很重要。”

“不但輻射能夠產(chǎn)生自由基，許多化學藥物如抗生素，殺蟲劑，麻醉劑，芳香烴類等都可以誘導產(chǎn)生自由基，而抗氧化酶正是在人體的肝臟和腎臟內(nèi)分解這些毒素。”

“也許這款新藥還有成爲解毒藥物的潛質(zhì)，可以治療一些化學物質(zhì)對人體造成的毒害。”

“總之，這款新藥潛力無窮，還有很多領域等待我去挖掘。”

解決了臨牀方案設計問題，衛(wèi)康的心情頓時舒暢了起來。

很快吩咐下去，正式推進抗氧化酶促進劑的臨牀三期試驗。

同時，這款藥物的優(yōu)良效果，也讓他有了一個新的想法。

那就是等新藥正式上市後，服藥人數(shù)增多，在更大的人口樣本上，證明了自身的安全性和有效性。

他就會對這款藥物進行改良，降低藥效和劑量，大幅度提高安全性，將其打造成一款長期的預防性抗衰老藥物。

作爲青春版，進行更進一步的基礎性臨牀研究。

到時候，就不是讓病人來參加臨牀了，而是會招募大量的中老年人，驗證的適應癥也變成了抗衰老。

普通人超過30歲，衰老的步伐就無法阻擋。

年紀一大，體內(nèi)抗氧化酶的合成就會逐漸下降，自由基含量與日俱增，而外源性富含SOD的食物吃進肚子，效果實在有限，自己又無法補充產(chǎn)能，這換誰能不著急。

而有這樣一款預防性抗衰老藥物，能夠促進SOD的合成，提高對自由基的清除能力，使人體始終保持在健康的水平，自然就能延緩機體的衰老。

之所以現(xiàn)在不做這方面的臨牀研究，因爲這種預防性的臨牀試驗，屬於基礎性研究的一種。

往往需要5-10年時間，才能得出一個確切的結(jié)論，而這還不一定是積極的正面結(jié)果，很可能花費了5年，得出一個否定的結(jié)論。

研究人員在這期間，要對志願者進行持久的隨訪，參與人數(shù)也高達數(shù)萬人。

這種耗時日久，花費巨大的抗衰老基礎性臨牀研究，三清不是不能做，但要在藥物證明了有效性，正式上市以後才做，否則就是竹籃打水一場空。

衛(wèi)康想到這裡，不由緊握雙拳，心中油然而生一股豪情萬丈。

“抗衰老藥物的基礎性臨牀研究，我來了。”

“人類的健康，就交給三清吧。”

(本章完)