陳張瑾還未到達(dá)駐地，突厥兵已越過(guò)石嶺，既而圍幷州，攻靈州，轉(zhuǎn)而侵?jǐn)_潞、沁二州。李靖率兵出潞州道，行軍總管任瑰駐太行。張瑾在大谷迎戰(zhàn)兵敗，中書(shū)侍郎溫彥博陷於突厥手中；鄆州都督張德政戰(zhàn)死。
接著突厥攻廣武，敗於任城王李道宗之手。突厥欲谷設(shè)擄掠綏州後，請(qǐng)和而去。突厥兵又打敗幷州幾縣，進(jìn)入蘭、鄯、彭州等地。有時(shí)小勝，但不能盡制。不久，又侵犯原州，折威將軍楊屯將他擊敗，且發(fā)兵屯守大谷。
武德九年（626年），頡利可汗攻打原、靈，包圍涼州，進(jìn)而侵犯涇、原，李靖在靈州與之交戰(zhàn)重白天打到晚上，突厥兵乃退。又去侵犯西會(huì)州，包圍烏城，徘徊隴、渭之間，平道將軍在秦州與之一戰(zhàn)，斬殺突厥一名特勒，三名大將，俘虜一千人。
突厥一般都是打贏就再深入，吃敗仗就請(qǐng)和，不以爲(wèi)恥。同年七月，頡利可汗自率十萬(wàn)人馬襲擊武功，唐朝京師戒嚴(yán)。頡利可汗兵攻高陵，尉遲敬德在涇陽(yáng)迎戰(zhàn)，擒獲俟斤烏沒(méi)啜，殺死一千多人。
頡利可汗派謀臣執(zhí)失思力入朝來(lái)窺測(cè)虛實(shí)，誇耀說(shuō)：“二位可汗有百萬(wàn)大軍，現(xiàn)在已來(lái)。”已經(jīng)成爲(wèi)唐朝皇帝的唐太宗李世民說(shuō)：“我與可汗曾當(dāng)面約和，你今日負(fù)約。當(dāng)初義軍入京，你父子都跟在我手下，饋贈(zèng)你們的玉帛多得不可計(jì)數(shù)。現(xiàn)在竟然敢派兵入我京畿，還自誇強(qiáng)盛。今天我先殺死你。”
執(zhí)失思力害怕而請(qǐng)罪。蕭瑀、封德彝勸唐太宗以禮送他回去，唐太宗不許，將他囚禁在門下省，接著與侍中高士廉、中書(shū)令房玄齡、將軍周範(fàn)等六人馳馬出玄武門到達(dá)渭水，與頡利可汗隔水說(shuō)話，斥責(zé)他負(fù)約。
衆(zhòng)酋將大驚，都下馬拜。隨即唐軍大隊(duì)人馬到達(dá)，旌旗鮮亮，兵甲閃耀，部隊(duì)整肅。突厥兵大驚。唐太宗指揮大軍退而列陣，單獨(dú)與頡利可汗按轡而言。頡利可汗因畏懼唐軍，於是請(qǐng)和。
第二天，雙方殺白馬，在便橋盟誓，頡利可汗於是引兵退走。唐太宗詔令殿中監(jiān)豆盧寬、將軍趙綽護(hù)送突厥。頡利可汗獻(xiàn)馬三千匹、羊萬(wàn)頭，唐太宗沒(méi)有接受，只讓他們將所掠的中原人都放回來(lái)。
貞觀元年（627年），原臣服突厥的薛延陀、回紇、拔野古等部落均起而叛突厥，頡利可汗派突利可汗前去討伐，未能取勝。叛軍更盛，突利可汗輕騎逃回。頡利可汗大怒，將他監(jiān)禁。突利可汗因此生怨心。同年，因下大雪，致使羊馬凍死很多，人也遭災(zāi)。突厥害怕唐軍乘危來(lái)攻，於是領(lǐng)兵入朔州，揚(yáng)言是會(huì)獵。有議臣建議責(zé)備他背約入我疆境，就此討伐。唐太宗說(shuō)：“匹夫都不可以不講信用，何況一個(gè)國(guó)家？我既與他們有盟約，怎麼可以乘人之危呢？一定要他對(duì)我無(wú)禮後纔可討伐他。”
貞觀二年（628年）突利可汗向唐朝陳述遭到頡利可汗的攻擊，請(qǐng)求援助。唐太宗說(shuō)：“我與頡利可汗有盟約，又與突利可汗結(jié)拜爲(wèi)兄弟，兄弟有難不可不救，怎麼辦？”兵部尚書(shū)杜如晦說(shuō)：“夷狄不講信義。我雖守約，但他們常背盟。今他內(nèi)亂而擊之，是他自討滅亡。”於是詔令將軍周範(fàn)駐守太原備戰(zhàn)，頡利可汗也擁兵窺視。有人建議修築古長(zhǎng)城，再調(diào)百姓充實(shí)要塞。但唐太宗認(rèn)爲(wèi)，當(dāng)時(shí)災(zāi)難頻發(fā)，而頡利可汗與突利可汗不和，互相攻殺，突厥勢(shì)必要滅亡，不需要築障實(shí)塞。突厥人粗疏少謀略，頡利可汗曾得到漢人趙德言，賞識(shí)其才能，十分信任他，趙德言漸掌國(guó)政；頡利可汗又將某些政權(quán)交給各胡人部族，卻不用自己宗室中人。每年興師入侵唐朝邊境，其下屬不堪其苦。胡人秉性魯莽，多次言而無(wú)信，號(hào)令常變。此時(shí)災(zāi)荒，徵收苛重，各部落均生二心。
貞觀三年（629），突厥屬部薛延陀自稱可汗，派使者來(lái)告唐朝。唐太宗詔令兵部尚書(shū)李靖攻擊馬邑，頡利可汗逃走，九個(gè)俟斤帶兵降唐，拔野古、僕骨、同羅各部以及霫、奚的君長(zhǎng)都入朝。於是唐太宗詔令幷州都督李勣從通漠道出兵，李靖從定襄道出兵，左武衛(wèi)大將軍柴紹從金河道出兵，靈州大都督、任城王李道宗從大同道出兵，幽州都督衛(wèi)孝節(jié)從恆安道出兵，營(yíng)州都督薛萬(wàn)淑從暢武道出兵，共六總管兵十多萬(wàn)，均由李靖指揮討突厥。李道宗在靈州與突厥接戰(zhàn)，俘獲人畜數(shù)以萬(wàn)計(jì)。突利可汗及鬱射設(shè)、蔭奈特勒率領(lǐng)所部投降唐朝。唐軍每日均有獲勝。
貞觀四年（630年）正月，李靖屯駐惡陽(yáng)嶺，夜襲頡利可汗，頡利可汗驚懼，遷牙廷至磧口。大酋康蘇蜜等人帶著隋朝的蕭皇后及楊政道投降唐朝。頡利可汗困窘，退守鐵山，兵衆(zhòng)還有好幾萬(wàn)。頡利可汗派執(zhí)失思力來(lái)唐朝，假裝謝罪，請(qǐng)求歸降。唐太宗詔令鴻臚卿唐儉、將軍安修仁等持節(jié)前往撫慰。李靖知道唐儉等人在突厥，頡利可汗定鬆於戒備，於是乘機(jī)襲擊，大獲全勝。頡利可汗騎著千里馬，獨(dú)身逃奔沙鉢羅設(shè)阿史那蘇尼失處，途中被行軍副總管張寶相擒獲。阿史那蘇尼失率衆(zhòng)投降唐朝，東-突厥滅亡，唐朝收復(fù)定襄、恆安地，開(kāi)拓國(guó)境直至大漠。
唐軍將頡利可汗送到長(zhǎng)安，向太廟祭告俘獲。唐太宗到順天樓，陳列儀仗侍衛(wèi)，士民都涌來(lái)觀看。
官吏押送頡利可汗前來(lái)，唐太宗說(shuō)：“你有五罪：過(guò)去你父親國(guó)破，依賴隋朝得以存立。
但當(dāng)隋朝有難時(shí)，你卻一兵之力都不幫助，以致隋朝覆滅，此其一；與我爲(wèi)鄰而背信侵邊，此其二；連年征戰(zhàn)不止，致使部落生怨，此其三；掠奪我中國(guó)人，踐踏我莊稼，此其四；許你和親而遷延逃走，此其五。我要?dú)⒛銇K非沒(méi)有理由，只是渭上的盟約未忘，所以不想苛責(zé)。”
於是歸還他的家屬，讓他住在太僕，官家供應(yīng)食用。
思結(jié)俟斤帶領(lǐng)四萬(wàn)人來(lái)降，頡利可汗的弟弟欲谷設(shè)逃奔高昌，後來(lái)欲谷設(shè)也投降唐朝。伊吾城之君長(zhǎng)一向臣服突厥，將其七城入獻(xiàn)。即以其地設(shè)置爲(wèi)西伊州。當(dāng)時(shí)突厥曾遭瘟疫而死者衆(zhòng)多，在長(zhǎng)城以南屍骨堆積如山。唐太宗詔令祭奠埋葬他們。並將隋末淪落突厥的漢人，派使者用金帛贖回男女共八萬(wàn)人，均還爲(wèi)平民。
頡利可汗不習(xí)慣住房子，常在廷中設(shè)置穹廬居住，且鬱鬱寡歡，常與家人悲歌對(duì)泣，形體消瘦。
唐太宗憐惜，任命他爲(wèi)虢州刺史，因爲(wèi)虢州靠山，多獐鹿等野獸，可以射獵自?shī)省ｎR利可汗推辭不去。
於是任命他爲(wèi)右衛(wèi)大將軍，賜給良田美宅。唐太宗說(shuō)：“過(guò)去啓民可汗亡國(guó)，隋文帝不惜粟帛，大興士衆(zhòng)，營(yíng)衛(wèi)安護(hù)使之存立，到始畢可汗時(shí)漸強(qiáng)，卻起兵在雁門圍困隋煬帝，如今頡利可汗的敗亡，大概是他背德忘義的報(bào)應(yīng)吧。”
頡利可汗的兒子疊羅支，天性純真。住在京師時(shí)，頡利可汗家的婦女們都有按級(jí)別的供應(yīng)，疊羅支也享用；他的生母最後纔來(lái)，沒(méi)有供應(yīng)，疊羅支就不再吃肉。唐太宗聽(tīng)說(shuō)，感嘆到：“仁孝是天賜的人性，是沒(méi)有華夷之分的。”
於是厚賜疊羅支，以供應(yīng)他生母肉食。
貞觀八年（634年），頡利可汗去世，追贈(zèng)歸義王，諡號(hào)荒，詔令其國(guó)人來(lái)葬，按照他們的禮節(jié)火化，葬於灞水之東。